近日，美國哈佛醫學院聯合斯隆凱特琳紀念癌癥中心，于Nature Biomedical Engineering在線發表了綜述文章《腫瘤的多路復用成像》。我們將主要信息摘要如下：

臨床分子成像技術用于腫瘤診斷，確定治療療效并監測疾病復發。多路復用方法增加了可同時檢測到的疾病特異性生物標志物的數量，如致癌蛋白的過表達、代謝產物的異常和異常血液灌注。于該綜述中，作者討論了已建立的和新興的多路成像技術，這些技術應用于組織的細胞成像，以及無創全身成像。

“多路復用”是指，沿單個通信通道同時傳輸多個消息。例如，通過循環生物標志物的分子和細胞分析的液體活檢，可以增強通過醫學成像所獲得的診斷信息的準確性和價值。多路復用可以跨越解剖學、生理學和分子水平。

下表中總結了不同的模式，以及有關分辨率、多路復用能力和主要（潛在）臨床用途的概要信息：

注：因版面限制，本表為原表的部分摘錄。

在體內全身成像技術中，CT、PET、MRI 以及熒光成像被用于為關鍵臨床決策提供信息。來自這些已建立的模式的多路復用信息，將大大提高診斷的準確性。

CT - 依靠內源性造影劑來繪制解剖特征圖。外源性造影劑可用于增強脈管系統（使用碘）或消化系統（使用鋇）的圖像。目前正在開發新的CT技術，以顯著提高這種成像方式的能力。其中，phase-contrast CT（PC-CT）的主要優點是，與傳統的基于吸收的圖像相比，它產生的軟組織對比度要好得多。已經證明，PC-CT可以解析導管結構，實現乳腺導管癌和膠原結構的3D可視化，而無需施用外源性造影劑。另一種新興的CT技術是“photon-counting detector”（PCD）CT。該技術有潛力通過將入射X射線光譜分解為多個能量倉，以增加雙能CT的復用能力，并能同時區分多種造影劑（釓、碘和鉍）的成像。

PET - 依靠放射性同位素發射的正電子的湮滅產生光子，然后檢測和重建以提供3D圖像。不同的放射性核素用于患者的診斷成像，包括18F、68Ga、64Cu 和89Zr。這些核素可以共價連接或螯合到小分子化合物或抗體中，以產生示蹤劑，例如用于繪制葡萄糖代謝圖的18F-氟脫氧葡萄糖，或用于基于抗體的免疫PET成像的89Zr-MAb。通過使用不同同位素的組合和不同PET示蹤劑的交錯注入，PET成像可用于檢測更多目標。

SPECT- 依賴于檢測源自核衰變的單光子（γ射線），而非檢測正電子湮沒?？梢詤^分不同的放射性核素，因為它們發射不同能量的γ射線（125I為 35 keV，99mTc為 140 keV，111In為 200 keV）。額外施用放射性示蹤劑可能會引起輻射劑量增加，而具有更高靈敏度探測器的全身PET掃描儀可以將采集時間提高40倍，它們可以捕獲更多的湮滅光子對，從而減少輻射劑量，同時提高圖像對比度。

MRI - 基于組織中質子（或其他原子核）的核自旋的弛豫性。在某些情況下，通過磁共振波譜(MRS)獲得的數據可以提供進一步的化學信息，通常是組織中的代謝物。磁共振指紋（MRF）是一種較新的技術，可以根據“指紋”將掃描中的每個像素匹配到已知參考庫中。見下圖：

圖1 MRF記錄組織對施加磁場變化的響應，同時跟蹤多個參數
Δf, off-resonance frequency; M0, proton density; TR, time repetition.

使用造影劑的多路MRI可以追溯到30年前，經探索發現，可使用 Mn和Gd的T1和T2弛豫時間的差異來定量解耦并在模型中識別。因此，應可以通過利用MRI的多參數能力來設計其他正交造影劑，一次指向多個目標。然而，與CT一樣，MRI靈敏度有限，難以檢測體內低豐度的生物標志物。

傳統的磁共振波譜成像 (MRSI) 原則上可提供多種不同參數或代謝物的信息。然而，患者運動的情況下獲取光譜存在挑戰。超極化MRI（HP-MRI）的出現，使基于MRS的多路成像可能成為現實。超極化狀態是通過對齊核和電子的自旋而引起，通常是通過動態的核極化，使信噪比增加 10,000-100,000倍，從而允許通過MRSI實時測量代謝物的轉運、交換、代謝和灌注。一旦成熟，該技術有望幫助臨床決策，例如，在任何療效的解剖學跡象可識別之前，允許就最佳抗癌藥物方案進行患者分層。

術中影像學 - 熒光成像，適用于手術和內窺鏡檢查期間的原位成像。在使用分子探針來增強熒光、引導手術?；A原理和需求是用分子信息增強對比度（即外科醫生所看到的），以更好地定義腫瘤邊緣并將難以看到的重要結構（例如神經和輸尿管）可視化或探測功能信息（例如泄漏，或吻合術后血管的通暢性）?；诹孔狱c的前哨淋巴結映射方法在臨床前研究中顯示出希望，它們的熒光發射波長可以通過改變其大小來調諧到不同的顏色。（見下圖）已經產生了生物相容性量子點。

圖2 硅基量子點(左，彩色圖像；右，發射光譜)

對于腫瘤的術中成像，通過使用不同的激發和發射濾光片連續進行熒光成像，可以在術中映射多個熒光團。在臨床上已用于在腹腔鏡檢查期間，用吲哚菁綠（ICG）繪制前哨淋巴結，用熒光素繪制淋巴管，或用于酶促活化染料的比例檢測，該染料在腫瘤附近會改變顏色。（見下圖）

圖3（上）腹腔鏡下使用兩種熒光染料識別前哨淋巴結

（下）酶切后改變其發射的熒光染料可提供癌組織存在的對比信號

基于顯微鏡的方法可提高術中熒光成像在腫瘤微環境映射中的分辨率。（見下圖）其中使用血管探針、抗體偶聯熒光團和酶促活熒光團的組合可視化腫瘤微環境的不同組分。類似的方法已被用于研究小鼠自身免疫性疾病。

圖4 通過活體顯微鏡(IVM)實現微觀尺度的分子檢測，以跟蹤各種熒光染料信號

丨新興技術

光聲成像 - 光聲成像使用超聲波和光，組合在體內產生對比度。當分子被光脈沖激發時，吸收的不同能量轉化為熱量。脈沖激光會產生重復的熱彈性膨脹，每次發射的聲波都可以通過超聲成像可視化。多光譜光聲斷層掃描(MSOT)利用光聲效應提供組織中光分子吸收的3D圖像。MSOT比純光學成像技術（如熒光）實現了顯著更大的穿透深度（達5厘米），主要是因產生的超聲波不會像光子那樣被組織衰減或散射。MSOT非常適合對含色素的組織（如黑色素瘤）進行成像。

圖5 用于MSOT的外源性靶向造影劑可以與來自內源性分子的信號分離

圖6 內源性造影劑，如氧血紅蛋白和脫氧血紅蛋白，可用于組織氧合成像

拉曼成像 - 拉曼散射依賴于入射光子與樣本之間的能量交換，對樣本的分子結構很敏感，因此不同的散射光譜可以用來檢測特定的化學物質。它的一個限制是，很少有光子經歷拉曼散射（大多數光子經歷彈性瑞利散射），因此，固有的拉曼信號比熒光信號要弱得多，該技術對于大多數體內應用需要非常長的采集時間。相關方法，例如受激拉曼散射(SRS)和相干反斯托克斯拉曼散射(CARS)，可用于增加信號強度，但它們一次只能成像一個能帶，不能提供整個光譜。傳統的拉曼成像、SRS和CARS也可用于顯微鏡檢查，根據固有對比度對組織切片和其他生物樣品進行無標記高分辨率分析。

對比度增強拉曼成像 - 表面增強拉曼光譜(SERS)需要納米級造影劑。在SERS中，貴金屬表面激發的表面等離子激元，可在不影響信號特異性的情況下大規模放大附近分子的拉曼效應。已經出現了具有臨床轉化潛力的SERS納米粒子多重成像。一種是探針靶向在某些卵巢癌中過度表達的葉酸受體；另一種是非靶向探針，用于解釋非特異性背景的納米顆粒的攝取。解耦兩個納米探針的光譜信號，兩個探針的比值可用來識別微觀新陳代謝。類似的比率策略，采用多達四種不同的靶向納米顆粒和一種非靶向對照，來識別患者離體樣本中的乳腺癌。（見下圖）

圖7 用五種不同的納米顆粒局部染色，人類乳房腫瘤切除術標本的多路成像

丨展望

對于一次掃描中同時成像多個分子靶點將提供有價值的臨床信息，還可減少與單獨測量相關的時間和成本?？蛇M一步開發多路復用成像，以檢測整個信號通路或多組學應用。臨床前模型的工作表明，原則上，信號通路的多路成像是可行的。然而，獲得監管批準用于人類的過程存在重大門檻。首先，多重成像技術可能需要使用多種造影劑，每種造影劑都需要自身的試驗和批準。此外，串行成像方法可能會增加掃描時間，超出患者預期能夠承受的時間。此外，對多個數據通道的解釋將需要復雜的數據處理。因此，為了實現多路臨床成像，患者的受益需求很大，不僅限于減少測試次數。測試多路成像診斷技術的有效性，受控性、前瞻性和觀察性臨床試驗的設計是最重要的，且應使用多重成像來指導治療或外科手術。開發和實施多路成像的路線圖，遵循組合療法的成功路線圖，并將推動放射學的創新。

編者按：本篇短文為文獻原文的重點摘錄。如需了解原文全部內容及其引文，請參考https://doi.org/10.1038/s41551-022-00891-5。（或點擊 “ 閱讀全文 ” 即可跳轉至原文鏈接）

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來源 | 和義廣業 周琦蕓

編輯 | 丁小雅 

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