近日，美國西北大學John Rogers教授、俄勒岡大學Jonathan Reeder助理教授、大連理工大學解兆謙教授等人在國際頂刊Science(IF=63.7)上發表了題為《Soft, bioresorbable coolers for reversible conduction block of peripheral nerves》的研究。

丨研究背景：

阿片類藥物是臨床上廣泛使用的止痛劑，治療功效很好；但是阿片類藥物在鎮痛的同時也會產生欣快感，成癮率較高，因此常發生濫用；另外過量服用阿片類藥物可能會導致死亡。阿片類藥物濫用造成了極大的社會負擔，但也因此推動了局部、非阿片類藥物和非成癮性疼痛管理技術的發展。

已有研究發現，神經組織的代謝、電信號生成和離子活動存在低溫依賴，即局部冷卻會降低神經活動的傳導速度和信號幅度。如在15℃以下，哺乳動物的神經復合動作電位會發生下降、傳輸阻塞。因此對周圍神經進行局部冷卻是一種很有發展前途的止痛方式。但當前神經冷卻的方法存在材料過硬、系統比較笨重以及冷卻靶向不夠精確等問題。

丨裝置介紹：

冷卻鎮痛裝置基本原理——在適當的時間內提供按需局部鎮痛，并隨后進行降解或生物吸收。對臨床應用場景有如下要求：

1.異常神經信號必須沿明確的神經傳導；

2.攜帶異常神經信號的神經可被單獨隔斷出來；

3.術后需要使用阿片類藥物鎮痛(圖1A)。

因此，在支配受損組織的神經周圍植入一個可生物吸收的冷卻裝置，可以可逆地快速消除神經疼痛信號(圖1B)?？伤苄越到獠牧显谟线^程完成后會導致冷卻裝置降解，無需二次手術取出 (圖1C)。

該團隊研發的裝置由混合微流體系統和電子系統組成，具有周圍神經冷卻和溫度傳感兩個功能，用于冷卻并同時測量周圍神經的溫度。系統具有良好的柔性、可拉伸的力學特性(圖1D)，彈性模量與周圍神經的彈性模量[大鼠坐骨神經彈性模量為0.6MPa]接近。裝置的末端是“袖帶樣”的卷曲結構，其直徑與大鼠坐骨神經(1.5mm)接近，以提供緊密的機械和熱界面，無需縫合(圖1E)。該系統完全由水溶性成分材料構成，可控降解。圖1F為加速老化測試，裝置包裹在硅膠假體神經周圍，并浸沒在75℃的PBS溶液(pH7.4)中。結果表明，在這些條件下，材料在20天內大部分降解， 50天后完全降解。

圖1.柔性生物可吸收神經阻滯冷卻器

丨結構設計：

圖2A為混合微流體-電子器件的各層結構圖示。微流體系統包括輸送液體冷卻劑——全氟戊烷(PFP)的通道和輸送N2的完全密封的S形蒸發室（圖2B）。PFP已在臨床上被批準作為加壓計量吸入器中的推進劑、靜脈內超聲造影劑和低溫治療中使用。PFP在28℃至30℃附近沸騰汽化，具有生物惰性并與非氟化彈性體相容的特性。溫度傳感元件位于裝置的末端。

PFP和N2同時流入兩個通道，以促使PFP更快的汽化。PFP和N2的流量以及蒸發室的幾何形狀決定了冷卻效果的大小和范圍。在低摩爾流量比(XPFP=0.1)下，PFP在通過三個S形管后完全蒸發，在微流體通道的拐角邊緣處有液體積聚(圖2C)；在高摩爾流量比（XPFP=0.5）下（圖2D），裝置溫度在流動后2分鐘內可降至-20℃（圖2E）。系統的冷卻區域主要集中在S形蒸發室中，由通道設計和流體流速控制。

S形鎂跡線寬度和長度分別為25mm和72mm，通過Mg的電阻溫度系數提供溫度反饋（圖2F），以防止冷卻溫度過低損傷神經。

圖2.微流控冷卻&溫度傳感系統組成示意圖

丨體外測試：

體外測試裝置示意圖如圖3所示，在37℃環境下的，PFP和N2的溫度在90mm內與環境溫度達到平衡。冷凝器放置在系統的遠端，可重新捕獲90%蒸發后的PFP。

1.PFP不同流速下的特性測試：將N2壓力保持在7-90kPa，并將PFP流速從0到900ml/min緩慢增大，圖4A顯示了PFP流速與N2流速的相關關系，圖4B是同樣范圍的摩爾流速相關關系結果。在0.13的PFP摩爾分數、90kPa的N2壓力下達到最低溫度為-1.4℃（圖4C）。PFP流速在300μl/min時達到最大神經冷卻速率3℃/s（圖4D）。

2.復溫特性：復溫曲線，受PFP流速的控制（圖4E）。N2壓力保持34kPa，PFP流速為300μl/min時，將神經冷卻至3.0℃可保持15分鐘。（圖4F）。

3.神經周圍流體與血流的影響測試：在純傳導環境(水凝膠，37℃)和對流效應(水，37℃)的環境中進行的比較測試 (圖4G)。神經血流量從0-50μl/min，對應神經溫度升高2.0℃(圖4H)。數據顯示，在37℃的PBS中進行連續21天每日180秒的冷卻，冷卻溫度的標準偏差為0.6℃(圖4I)。

圖3.體外測試裝置示意圖

圖4.體外測試研究結果

丨動物實驗：

動物試驗裝置如圖5所示。在8min內將大鼠坐骨神經從31℃冷卻到5℃，脛骨前肌的肌電圖(EMG)表明，幅度降低92%，信號潛伏期增加64%（圖6A），復溫后在3分鐘內分別恢復到初始值的108%和100%；另外，從33℃冷卻到4℃時（15min內），復合神經動作電位(CNAP)信號記錄表明，幅度降低77%，信號潛伏期增加97%(圖6B)，復溫3分鐘，幅度和潛伏期分別恢復到其初始值的101%和97%。

在坐骨神經損傷(SNI)的神經性疼痛大鼠模型中，在坐骨神經上植入的生物可吸收微流體蒸發冷卻和溫度傳感系統（圖6C），并沿著皮下脊柱神經到達頭帽（圖6D）。安裝在頭帽內的集成連接器與植入裝置有微流體與電子系統的連接（圖6E）。對兩只對照動物（SNI）進行的機械傷害敏感性測試顯示，與健側相比，SNI側的機械敏感性閾值增加。實驗組三只動物接受SNI和冷卻裝置植入處理。結果表明，在植入3周后將SNI處理的神經從37℃冷卻到10℃導致機械敏感性閾值增加七倍（1.6到11.5g），與顯著的冷卻誘導鎮痛作用一致（圖6F）。在SNI處理的神經冷卻期間，對側機械敏感性閾值的變化在統計學上不顯著。1、2、3和6個月后的組織學分析表明該裝置的生物相容性和生物吸收良好，如圖7所示。

圖5.動物實驗裝置示意圖

圖6.動物實驗及結果圖

圖7.植入后2&6個月的組織學分析結果

丨主要結論：

研究結果表明，可生物吸收的蒸發式微流體實現了精確降溫局部周圍神經活動的可逆的鎮痛。這些材料和裝置設計奠定了植入式周圍神經冷卻鎮痛系統的工程基礎，能夠進行靶向神經阻斷，相關臨床應用有靶向、按需、非阿片類疼痛管理。

編者按：本篇短文為文獻原文的重點摘錄。如需了解原文全部內容及其引文，請參考https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl8532。（點擊 “ 閱讀全文 ” 即可跳轉至原文鏈接）

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來源 | 和義廣業創新平臺

作者 | 易長城

編輯 | 丁小雅 

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